Balthazar gira em torno de Raphaël Balthazar (Tomer Sisley), o médico legista mais talentoso de sua geração. Além de ser um homem charmoso e inteligente, ele sabe fazer os mortos falarem como ninguém – o que desperta tanto o fascínio quanto a fúria das pessoas ao seu redor. Irreverente e provocador, ele leva a vida sem jamais perder o ritmo, muitas vezes desafiando regras e padrões. Quem parece não gostar nada disso é Hélène Bach (Hélène de Fougerolles), a recém-chegada comandante da polícia que se junta a Balthazar para investigar uma série de assassinatos complexos. Ao mesmo tempo que luta para exercer seu papel de mãe, Hélène precisa lidar com a personalidade extraordinária de seu novo companheiro de trabalho. Já Balthazar, que vive assombrado pelo fim trágico de sua esposa, deve superar o luto para ajudar Hélène a solucionar os crimes. Mas o reino da morte guarda muitas reviravoltas para a dupla.
